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Ciclofosfamida: comunicado da ABN 13/05/2006

Posted by Esclerose Múltipla in Espaço médico.
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Através do presente comunicado, a Academia Brasileira de Neurologia espera estar prestando serviço a população de pacientes com Esclerose Múltipla, no sentido de que não aceitem como verdadeira a indicação do tratamento com altas doses de ciclofosfamida como forma de interromper a evolução da doença. A possibilidade do uso de ciclofosfamida no tratamento da EM dever ser baseada no conhecimento de resultados obtidos por estudos populacionais, organizados de forma a verificar a real eficácia da resposta terapêutica dessa droga imunossupressora.

Comunicado publicado no site da Academia Brasileira de Neurologia.

Ciclofosfamida no tratamento da Esclerose Múltipla

A escolha do melhor tratamento para pacientes com Esclerose Múltipla (EM), assim como de outras doenças crônicas, eventos agudos, métodos profiláticos ou linhas de conduta específicas, são o resultado de consensos amplos obtidos por meio de estudos populacionais que consideram a eficiência da droga, ou conjunto de drogas estudadas, utilizando critérios que geram diretrizes. Essas diretrizes são assumidas pelas Sociedades Médicas, ou Órgãos Oficiais reconhecidos por essas Sociedades, após cuidadosa leitura e análise crítica. Os métodos que geram diretrizes para recomendação de tratamento obedecem uma ordem de maior ou menor importância, partindo sempre da metodologia pela qual o resultado terapêutico foi obtido. Interpretar o resultado dos inúmeros artigos publicados a cada dia é tarefa que exige crítica apurada e julgamento por vezes difícil, longe do deleite da leitura romanceada e do impacto das manchetes diárias.

Com o objetivo de contribuir no julgamento crítico desses resultados, Sociedades Médicas apontam os aspectos importantes a serem considerados (1). Existem questionamentos básicos a serem feitos durante a leitura de resultados de artigos que se propõem a estabelecer diretrizes. Essas questões envolvem termos como sensibilidade, força, relatividade, incerteza e associação, que dentro do texto científico trazem consigo o sentido estatístico e epidemiológico a ser analisado e valorizado, ou não. Dessa forma, os resultados serão as evidências, de maior ou menor importância, na dependência da metodologia usada no desenho do estudo.

Os diferentes níveis de evidências pontuam a maior ou menor credibilidade que se dá a determinado estudo por meio de critérios específicos em diferentes níveis (1).

As recomendações resultam do desenho de estudo adotado, da confiabilidade obtida por tratamentos estatísticos (intervalo de confiança- CI – e outros) e do número necessário para tratamento estatístico evitando resultados não desejados.

A EM é uma doença auto-imune mediada pelas células T, de etiologia desconhecida, poligênica e multifatorial. Estudos em pacientes com EM são tão complexos quanto a heterogeneidade dos aspectos que envolvem sua fisiopatogenia. A ciclofosfamida é usada para tratamento da EM progressiva primária (PP) ou nas formas recorrentes remitentes (EMRR) de evolução grave há cerca de três décadas (2-7), indicada por sua ação imunossupressora não específica no repertório de células T ativadas durante a EM.

Embora seja agente imunossupressor não específico, afetando a função das células T e células B, a ciclofosfamida possui ainda efeito seletivo imunológico na EM por promover supressão de interleucina 12 (IL-12) e da resposta tipo Th1, e por aumentar a resposta Th2/Th3 (IL-4, IL-10, TGF-beta; eosinofilia no sangue periférico) (7).

A avaliação de diversos estudos com ciclofosfamida pela Academia Americana de Neurologia em 2002 (6) (AAN) (órgão oficial da Associação Médica Americana) para tratamento da EM, mostrou que a pulsoterapia com ciclofosfamida parece não alterar o curso progressivo da EM (recomendação tipo B), e que é possível haver algum benefício contra a progressão da doença em pacientes mais jovens (6).

Nos últimos anos a ciclofosfamida passou a ser associada a outras drogas imunossupressoras ou imunomoduladoras em diferentes protocolos para tratamento da EM (8-11), especialmente nas formas secundariamente progressivas ou progressivas primária da EM (2,5,8), ou nas formas da EM não responsivas a outros tratamentos (12,13).

O resultado do tratamento na EM é de difícil avaliação pois a doença pode apresentar evolução favorável, com remissão espontânea sem ação de qualquer tipo de droga, ou, apesar dos medicamentos, apresentar evolução inexorável para morbidade elevada e grave incapacidade. A evolução natural da EM foi estudada por Weinsheinker (14) em cerca de 1000 pacientes, quando descreveu formas benignas em quase 40% dos casos, número que caiu para 17% em estudo recente 15, que chama a atenção para as implicações clínicas das formas benignas da EM em estudo populacional de pacientes acompanhados por 20 anos. Portanto, casos isolados de suposta melhora ou regressão da EM com ciclofosfamida (16) não apresentam evidência da ação desse imunossupressor, visto que poderia se estar diante da evolução natural da EM naquele único paciente (15).

Relato de resposta terapêutica na EM de um caso desautoriza a recomendação do mesmo por absoluta falta de evidências (1,2).

Através do presente comunicado, a Academia Brasileira de Neurologia espera estar prestando serviço a população de pacientes com Esclerose Múltipla, no sentido de que não aceitem como verdadeira a indicação do tratamento com altas doses de ciclofosfamida como forma de interromper a evolução da doença. A possibilidade do uso de ciclofosfamida no tratamento da EM dever ser baseada no conhecimento de resultados obtidos por estudos populacionais, organizados de forma a verificar a real eficácia da resposta terapêutica dessa droga imunossupressora.
Referências:

1.Hayward RSA, Wilson MC, Tunis SR, Bass EB, How to Use a Clinical Practice Guideline – Guyatt for the Evidence Based Medicine Working Group Based on the Users Guides to Evidence-based Medicine and reproduced with permission from JAMA. (1995;274(7):570-4) and (1995;274(20):1630-2).

2. Comabella M; Balashov K; Issazadeh S; Smith D; Weiner HL; Khoury SJ Elevated InterLeukin-12 in Progressive Multiple Sclerosis Correlates With Disease Activity & Is Normalized by Pulse Cyclophosphamide Therapy. J Clin Invest,1998.102:671-8

3. Smith DR; Balashov KE; Hafler DA; Khoury SJ; Weiner Immune deviation Following Pulse Cyclophosphamide/MethylPrednisolone Treatment of Multiple Sclerosis: Increased InterLeukin-4 Production & Associated Eosinophilia HL
AnnNeurol,1997,42:313-8

4. Akashima H, Smith DR, Fukaura H, Khoury SJ, Hafler DA, Weiner HL Pulse Cyclophosphamide Plus MethylPrednisolone Induces Myelin-Antigen-specific IL-4SecretingT-CellsInMultipleSclerosis Clin Immunol Immunopathol 1998 88:28-34

5. Carter JL, Hafler DA, Dawson DM, Orav J, Weiner HL Immunosuppression with high-dose i.v. cyclophosphamide and ACTH in progressive multiple sclerosis: cumulative 6-year experience in 164 patients.
Neurology 1988,38(Suppl 2):9-14

6. Goodin DS, Frohman EM, Garmany GP, Halper J, Likosky, Lublin, Silberberg DH, Stuart WH, van den Noort S,Disease modifying therapies in multiple sclerosis Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines, Neurology 2002, 58: 169-178

7. Weiner HL, Cohen JA, Treatment of multiple sclerosis with cyclophosphamide: critical review of clinical and immunologic effects. Mult Scler. 2002;8:142-54).

8. Zephir H, de Seze J, Dujardin K, Dubois G, Cabaret M, Bouillaguet S, Ferriby D, Stojkovic T, Vermersch P. One-year cyclophosphamide treatment combined with methylprednisolone improves cognitive dysfunction in progressive forms of multiple sclerosis. Mult Scler. 2005;11:360-3.

9. Reggio E, Nicoletti A, Fiorilla T, Politi G, Reggio A, Patti F. The combination of cyclophosphamide plus interferon beta as rescue therapy could be used to treat relapsing-remitting multiple sclerosis patients Twenty-four months follow-up. J Neurol. 2005, 6; [Epub ahead of print]

10.Reggio E, Nicoletti A, Fiorilla T, Politi G, Reggio A, Patti F. The combination of cyclophosphamide plus interferon beta as rescue therapy could be used to treat relapsing-remitting multiple sclerosis patients Twenty-four months follow-up. J Neurol. 2005, 6; [Epub ahead of print]

11. Patti F, Amato MP, Filippi M, Gallo P, Trojano M, Comi GC. A double blind, placebo-controlled, phase II, add-on study of cyclophosphamide (CTX) for 24 months in patients affected by multiple sclerosis on a background therapy with interferon-beta study denomination: CYCLIN. J Neurol Sci. 2004, 223:69-71.

12. Smith D. Preliminary analysis of a trial of pulse cyclophosphamide in IFN-beta-resistant active MS. J Neurol Sci. 2004, 223:73-9.

13. Patti F, Amato MP, Filippi M, Gallo P, Trojano M, Comi GC. A double blind, placebo-controlled, phase II, add-on study of cyclophosphamide (CTX) for 24 months in patients affected by multiple sclerosis on a background therapy with interferon-beta study denomination: CYCLIN. J Neurol Sci. 2004, 223:69-71.

14. Weinshenker BG. The natural history of multiple sclerosis. Neurol Clin. 1995;13:119-46.

15. Pittock SJ, McClelland RL, Mayr WT, Jorgensen NW, Weinshenker BG, Noseworthy J, Rodriguez M. Clinical implications of benign multiple sclerosis: a 20-year population-based follow-up study. Ann Neurol 2004 56:303-6

16. Bittencourt PRM, Gomes-da-Silva MM. Case reportMultiple sclerosis: long-term remission after a high dose of cyclophosphamide. Acta Neurologica Scandinavica, 2005, 111: 195

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